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【Graz大學CCFLOW案例】使用比利時Creaflow振蕩連續流反應器在水膠束條件下進行的連續流動非均相催化還原胺化反應 2021-09-22

【背景介紹】

由于無溶劑反應在合成化學中應用較少,通常僅限于少數特殊情況[1],而有機化學合成中產生的廢物又以溶劑為主要成分[2]。因此,以水作為溶劑引起了人們對更可持續的生產實踐的極大興趣[3]。與傳統有機溶劑相比,水作為天然豐富的反應介質在環境、安全和經濟方面具有明顯的優勢[4]。然而,由于大多數有機化合物的不溶性和許多反應對水分的敏感性,水通常不被作為溶劑采用。


為了克服這些問題,人們廣泛研究了水膠束條件,即使用各種表面活性劑形成膠束陣列作為兩親性納米反應通道[5]。這種膠束的親油部分可作為“有機溶劑”發揮作用,建立非水相環境。通過這種方式,水敏感反應甚至也可以在水介質中進行[6]。據證實,膠束的粒徑和形狀在這種轉變中至關重要[7],因此人們設計了新的表面活性劑以促進膠束性質的改善,并在水膠束條件下實現了一系列化學反應,包括各種交叉偶聯、C-H活化、酰胺鍵的形成、氧化和還原等。


在膠束化學中,表面活性劑分子的聚集體可形成膠體懸浮液,產生兩相混合物,其中反應物的質量轉移是有限的[3a]。如果膠束化學反應是在多相催化劑的存在下進行的,這種情況尤其明顯,因為這些催化劑必須與納米膠束疏水囊中的基質保持緊密接觸[9]。水膠束催化通常是在傳統的間歇釜式條件下進行的,其中混合和傳質效果取決于反應釜的尺寸大小[5,8]。因此,由于這些限制,生產放大是一個很大的挑戰[10]。相比之下,連續流反應器提供了獨特的優勢,可以顯著改善多相之間的傳輸效果,并由于其特殊的表面積/體積比,傳熱效果也大大增加[11]。


因此,過程強化以及生產的放大化都變得簡單可行,同時,還可以通過控制反應參數來更好地提高產品質量和穩定性。然而,由于眾所周知的堵塞和反應器污染問題,在流動反應器中處理固體物料(如泥漿和懸浮液)被視為連續處理中的主要挑戰之一[12]。盡管目前研究人員已經開發了許多反應器來處理固液兩相混合物[13],但最近只有一個在流動條件下進行多相膠束催化的例子,其中Suzuki–Miyaura耦合是在Fe/Pd納米顆粒作為非均相催化劑的情況下利用一系列連續攪拌釜式反應器(CSTR)實現的[14]。


盡管CSTR提供了在流動條件下處理固體物料的實用解決方案[15],但放大每個單元的反應釜尺寸可能會導致較差的混合效果。因此,作者的目的是采取一種不同的方法,開發一種使用振蕩塞流反應器(OFR)在水中進行多相膠束催化的穩定可放大的連續過程。根據作者先前在處理OFR中含固體的連續流光催化過程的經驗[16],作者推測,通過使用疊加在反應流凈流量上的脈動產生的劇烈混合將會使傳質效果增強,同時可以確保反應器內部水相中固液混合物實現穩定懸浮。此外,通過優化脈動參數,作者建立了一個穩定使用的流程來處理兩相膠束介質,以實現最小的軸向分散和提高停留時間分布結果。


奧地利格拉茨大學連續流合成與研究中心(CCFLOW)的Wernik等人描述了使用振蕩連續流反應器(HANU-OFR)在水相膠束介質中進行非均相催化還原胺化連續流反應。該連續流工藝使包括氨基酸衍生物在內的多種底物能夠在相當溫和的條件下成功轉化,增強了反應過程的混合傳質效果,有效地改善了連續流工藝的高效、穩定和生產的放大性。此外,文章還證明了連續流工藝的生產能力以及多相催化劑和表面活性劑水溶液的可持續性。


本文選擇了還原胺化作為流程驗證的模型[17],這是C–N鍵構建的關鍵方法之一,在藥物和藥物化學中起著至關重要的作用[18]。在初始亞胺形成過程中產生了化學計量的水,因此在水中進行的還原胺化在一開始是沒有效果的[19],Lipshutz及其同事最近報道了一種在水膠束條件下進行還原胺化的間歇釜式反應過程[20]。在這項研究中,Pd/C作為一種現成的多相催化劑,Et3SiH作為還原劑,自行設計的表面活性劑TPGS-750-M,包含親脂性維生素E部分與親水性聚乙二醇(PEG)側鏈結合(圖1A)[21]。作者以這些文獻研究結果作為研究的起點,開發了一種新的連續流動方案,用于實現膠束化學的水中非均相催化還原胺化反應(圖1B)。

圖1. 表面活性劑TPGS-750-M(A),和連續流反應基本方案


【實驗結果與討論】

首先,作者使用苯甲醛與苯胺的還原胺化作為簡單模型,在1.2 equiv.的Et3SiH和不同量的5 wt% 的Pd/C催化劑的存在下,對最重要的反應條件進行釜式篩選實驗(表1)。盡管直接使用氫氣可能更具原子經濟性,但作者選擇Et3SiH作為還原劑,主要是考慮到安全性和生產的可放大性,而直接使用氣體試劑會使混合和傳質在非均相膠束條件下更具難度。


當研究不同兩親物質的影響時,相應的亞胺中間體在所有反應中都很容易得到,但隨后被還原為1a,這證明了其高度依賴于所采用的表面活性劑(條目1-5)。實驗表明,在50°C下反應60分鐘后,TPGS-750-M的效果優于其他表面活性劑以及水相(無表面活性劑)反應。事實上,SDS、Brij S 100和Kolliphore EL并未產生任何顯著的膠束加速效應,其結果與水相反應(轉化率90–97%和選擇性17–32%)相當,這可能是由于表面活性劑的不良親水-親油平衡和/或形成的膠束尺寸不足所導致的。令人滿意的是,500 ppm的催化劑負載量證明是足夠的(條目5-8),這與早期的金屬催化還原胺化反應相比顯著降低,甚至低于已報道的膠束條件下還原胺化反應的量[17,20]。


催化劑極低負載量可能是因為TPGS-750-M形成了含有PEG的納米膠束,把周圍的鈀納米顆粒聚集起來,從而促進催化劑和反應物在膠束內部的緊密接觸[9]。當TPGS-750-M的質量分數為2wt%時,反應效果最好(條目8);僅使用1 wt%的表面活性劑會導致形成胺顯著減少(條目9)。成功還原亞胺中間體需要溫和的加熱條件,因此50 ℃或60 ℃被視為最佳值(條目8、10和11)。除活性炭外,作者還對各種催化劑載體進行了釜式篩選試驗。SiO2、BaCO3和Al2O3顯示出了與活性炭類似的結果,而BaSO4顯示出了亞胺的不完全還原結果。

表1. 釜式實驗篩選重要反應條件的結果



a 1mL 容積,轉速500 rpm。b反應原料轉化結果,基于GC-FID面積 。c選擇性,基于GC-FID面積。(檢測出亞胺是唯一的副產物) d 1wt% TPGS-750-M。e30分鐘反應時間.在充分了解不同反應條件對苯甲醛和苯胺在水膠束條件下進行的釜式還原胺化的影響后,接下來在1 mL到100 mL的不同反應體積下進行該反應,目的是研究混合效應以及在放大過程中可能出現的問題。如圖2所示,盡管在放大反應時調整了攪拌速度,但產率仍隨著反應容積的增加而急劇下降。


例如,在800 rpm的攪拌速度下,反應在1 mL容積時產生了92%的1a;然而,當體積分別增加到10ml、50ml和100ml時,產率急劇下降至62%、18%和14%。另外,在相同規模的反應中,產率明顯隨攪拌速度的增加而增加。這些結果表明,兩相膠束反應受混合效果的影響十分顯著,這意味著在釜式條件下進行生產放大存在明顯的局限性。事實上,在大規模應用膠束反應技術的典型實例中,有機混合溶劑的使用可以用來改善釜式反應介質的物理特性,從而促進過程的傳質效果。

圖2. 不同反應容量條件下苯甲醛和苯胺在水膠束中的釜式還原胺化反應研究(產率由GC-FID 面積百分比計算所得)


在釜式反應數據的基礎上,作者接下來進行連續流動方案的研究。為此,作者采用了連續流設備OFR(HANU? HX 15連續流反應器(Creaflow),該反應器包括一個線性板狀反應通道,配有一系列立方靜態混合元件。除了一個反應組分凈流量的計量泵外,該系統還包含一個振蕩隔膜泵,用來提供可調節的對稱脈沖。通過與靜態混合元件配合,可以實現反應流體的不斷分離和重新混合。此外,振動電機有助于顆粒穩定地懸浮在體系通道中,而狹窄的反應通道則增加了脈動的混合速度,從而降低了即使在低流速下顆粒沉降的風險。


在實驗案例中,反應混合物的料漿通過蠕動泵連續泵入反應器中。該體系還包括一個3 bar的背壓調節(BPR),用來防止在反向脈動期間出現氣泡或從反應器出口吸入空氣。這種HANU反應器最初設計用于多相流光化學反應[16,23]。本文表明,通過正向和反向混合的有效配合,連續流反應器中的傳質效果與間歇過程和CSTR相比得到了顯著改善。該反應器可以確保雙相反應介質沿著反應器實現穩定懸浮,從而為在連續流動條件下進行水膠束反應提供一個穩定且可放大的操作工藝。其流程設計如圖3所示。

圖3. 水膠束條件下連續流動胺化還原反應流程設計


配置好OFR連續流反應器后,作者進行了連續流優化實驗,主要研究振幅(每泵沖程的排量,mL)和頻率(每秒沖程數,Hz)的影響,這也是該反應器獨有的工藝參數設置。這些參數的調節可以使作者獲得兩相反應混合物的穩定懸浮液,同時實現反應區的軸向的最小化分散。對于OFR中的停留時間分布,作者根據文獻結果進行了控制實驗,通常較低的振幅意味著較窄的分布曲線,而頻率也具有類似的趨勢,但程度較低。


在研究脈動參數對在TPGS-750-M作為表面活性劑存在下,Et3SiH介導的、Pd/C催化的苯甲醛與苯胺的還原胺化反應的影響后,實驗發現,在較低振幅下,轉化率不穩定,且形成強烈的泡沫(表2,條目1和條目2)。不過,如果將振幅增加到0.24 mL(約為置換體積的50%),則可以實現定量和較好的選擇性反應,同時也能夠保持反應混合物在反應器中的穩定懸?。l目3)。為了進一步減少泡沫的形成,頻率被進一步降低至0.6 Hz(條目4)。


在非均相催化膠束條件下,連續流工藝發展的主要挑戰之一是顆粒在反應器中的不定時沉降和沉積。文章認為,除了設置脈動參數外,反應懸浮液的穩定性還可以通過改變反應中所使用的固體的性質來進行改善。因此,在連續流動條件下作者重新評估了釜式實驗中顯示出良好效果的催化劑載體的影響。盡管使用5 wt%的Pd/Al2O3和5 wt% 的Pd/BaCO3(兩者均為500 ppm)在流動條件下生成的胺1a具有定量的轉化率和很好的選擇性(分別為62%和95%),但由于這些載體材料的高密度(Al2O3: 4.00 g mL-1;碳酸鋇:4.49g mL-1),在這兩種情況下,顆粒沉降和堵塞的問題都會嚴重影響實際應用。


相反,使用5 wt%的Pd/C(活性炭密度:2.01 g mL?1)時,反應運行穩定且無堵塞的發生,同時定量選擇性地生成了產物1a(條目7)。在比較1 wt%和5 wt%的Pd/C(兩種情況下均為500 ppm Pd)后,懸浮液的穩定性未發現存在明顯的差異,因此,作者使用5 wt%的Pd/C進行了進一步的試驗(條目8)。在進一步優化反應條件時,采用了250 ppm 5 wt%的Pd/C并將停留時間減少到20 min,這導致產率有所降低(條目9和條目10),因此最佳條件被確定為500 ppm的催化劑負載和30 min停留時間(對應于500μL min?1流量)。對于在流動模式下除TPGS-750-M以外的其他表面活性劑的影響,實驗觀察到了與釜式實驗中類似的下降趨勢,以及偶爾堵塞現象的存在。


為了證明該工藝的適用性,接下來作者在優化后的膠束連續流條件下將一系列的醛和胺進行還原胺化[24]。除了苯甲醛,其4-氟代和4-甲氧基取代衍生物在還原胺化反應中均與苯胺發生了定量的選擇性轉化,以較高的收率(分別為84%和81%;圖4A)生成了相應的仲胺(1b和1c)。1-萘醛在與苯胺的反應中表現出較低的反應活性;然而,當催化劑負載量增加到1000 ppm時,胺1d可以成功得到58%的分離收率。


糠醛和2-苯丙醛表現出了較高的轉化率和高選擇性,生成胺1e和1f的產率分別為73%和61%。各種脂肪族醛與苯胺的還原胺化反應也顯示出了良好的結果。2-乙基己醛反應平穩,以75%的產率生成胺1g。在環戊烷和環丙烷碳醛的反應中,相應的胺(1h和1i)分離收率均在70%以上,然而,在這些情況下,催化劑負載量也相應增加到了2000 ppm。


本文使用苯甲醛作為反應基體研究了胺的不同種類(圖4B)。其中,各類取代苯胺衍生物以及芐胺和苯乙胺具有優異的轉化率和高選擇性,并以70–89%的產率生成了合適的胺(2a–d)。各類脂肪族胺,包括開鏈、α-和β-支鏈以及脂環伯胺的還原胺化反應在流動條件下都能夠順利進行。這些反應的選擇性均不小于90%,并且相應的仲胺產物(2e–h)的分離收率高達85%。此外,仲胺吡咯烷被定量選擇性地轉化為叔胺2i,產率79%。值得注意的是,對于所研究的大多數胺底物,催化劑負載量相應地增加到了1000或2000 ppm。

表2. 連續流反應條件優化實驗

a25 mL 反應體積。b脈動振幅(每泵沖程的排量,mL)。c頻率(每秒沖程數,Hz)。d反應物的轉化率,按GC-FID面積%計算所得。e選擇性,GC-FID面積%計算所得(相應的亞胺被檢測確定為唯一的副產物)。f250 ppm催化劑。g穩定性實驗,60 mL反應體積。h流速為500μL min-1。i流速為750μL min-1。


圖4. 水膠束中Pb/C催化連續流動還原胺化反應底物類型研究(轉化率和選擇性由GC-FID面積%計算所得;產率為分離收率)a1000 ppm 5 wt% Pd/C。b2000 ppm 5 wt% Pd/C。 c溫度 65℃


天然氨基酸經常被用作各種生物活性物質和活性藥物成分合成中的手性構建模塊[25]。為了進一步驗證本試驗工藝的適用性,作者在膠束連續流條件下通過苯甲醛與L-苯丙氨酸的還原胺化反應制備了一系列的N-芐基化氨基酸衍生物,L-亮氨酸、L-脯氨酸和L-蛋氨酸甲酯(圖4C)。結果表明,目標產物(3a-d)均可以在連續流反應器中成功制備,產率高達75%;然而,在這些情況下,亞胺的形成比簡單結構底物的反應更加困難(圖4A和B),例如產生了苯甲醇作為醛還原產生的副產物。在這些反應中,催化劑負載量通常設置為2000 ppm,在某些情況下,溫度升高至65℃。


為了驗證所開發連續流工藝流程的穩定性和生產力,作者將4-氟苯甲醛與苯胺還原胺化試驗進行了長時間的運行??紤]到起始原料溶液的粘度和密度可能會由于體系中亞胺的形成而隨時間有所變化,試驗使用了改進后的三股進料體系,其中,含有水性表面活性劑和Pd/C催化劑的懸浮液作為進料1,醛和還原劑的無溶劑混合物作為進料2,苯胺作為進料3(圖5A)。所有其他反應條件均設置為之前優化后的參數。在穩態條件下監測7小時的反應,每小時檢查一次轉化率和選擇性[26]。結果表明,實驗期間證明該連續流體系非常穩定,沒有發生堵塞或其他問題。


所有樣品均實現了定量轉化和≥ 98 %的選擇性,萃取后,簡單的二氧化硅過濾足以去除任何多余雜質,從而獲得分析純產品。因此,最終產品的分離收率可以由所有樣品的總量確定為15.0 g的胺1b(總收率85%)。這時的時空產量(STY)為143 g?1 L?1的,生產效率為2.14 g h?1。實驗期間沒有發生泄露損失,粗產品中測得的鈀含量為1.4 ppm,硅膠過濾后,鈀含量降低到了<0.05 ppm。這些數值均符合FDA指南中關于原料藥和賦形劑中殘留鈀的最大可接受限值的要求[27]。重要的是,該工藝產生的廢物量極低,E值為1.2,大大低于藥品制造中常見的廢物量指數[28]。


為了進一步提高當前連續流工藝的可持續性,作者嘗試在長時間地運行相同的反應和條件時,回收利用多相催化劑和表面活性劑溶液。在每個循環之間,用乙酸乙酯萃取反應混合物中的胺產物。過濾催化劑,并用少量的EtOAc和水清洗,在室溫下干燥,然后在下一次循環中再次使用。在重復使用表面活性劑溶液之前,需要在減壓下從中去除殘余的有機溶劑。通過這種方式,每次運行可回收91–95%的Pd/C以及>99%的表面活性劑溶液(見表S3?)。重要的是,在連續五次循環運行期間,反應仍可實現定量轉化,且選擇性穩定保持在>98%(圖5B)。

圖5. 最優連續流條件下長時間運行試驗(A),同一反應中催化劑和表面活性劑溶液的回收(B)


【本文結論】

1. 在非均相催化膠束條件下,本文用比利時Creaflow連續流反應器HX15研究了還原胺化連續流反應過程。該連續流工藝以Et3SiH為還原劑,Pd/C為多相催化劑,TPGS-750-M為市售表面活性劑。


2. 由于振蕩流模式和多個靜態混合元件的有效結合,該連續流動體系被證明是在水膠束條件下進行反應的一個穩定且可放大的工藝,同時也可以有效增強不同反應相態之間的混合和傳質效果。


3. 通過優化重要的反應條件(如脈動振幅、頻率、溫度、停留時間和催化劑載體等),還原胺化反應在相對溫和的條件下實現了高收率和高選擇性,同時反應器中兩相膠束介質的懸浮液一直保持在穩定狀態。


4. 一系列醛與各種胺的還原胺化反應已經在連續流反應器中得到實現,其中包括許多氨基酸衍生物。


5. 該連續流程的生產實用性已通過一個7小時的長時間運行得到驗證,最終實現了克級規模的生產能力和極低的廢物排放量。同時,通過連續5次成功回收多相催化劑和表面活性劑水溶液,進一步闡述了該連續流工藝的可持續性。


6. 這是在OFR連續體系中首次進行水膠束催化反應。值得注意的是,本文開發的連續流動工藝通過使用市場上中試規模的反應器(HANU)提供了一種簡單直接的生產放大策略,該反應器保持了所有主要工藝特征,包括通道尺寸、停留時間分布和傳熱、傳質特性[23a,29]。作者目前正在研究這些生產進一步放大的可能性。


【公司簡介】

深圳市一正科技有限公司,作為荷蘭Chemtrix公司(微通道反應器)、英國AM公司連續多級攪拌反應器、英國Autichem催化加氫系統、Creaflow連續流光化學反應器、瑞典Spinchem公司等在中國區的獨家代理商和技術服務商,為廣大高校和企業提供連續合成、在線萃取、連續結晶、在線過濾干燥、在線分析等整套連續工藝解決方案。


公司與復旦大學、南京大學、中山大學、華東理工大學、南京工業大學、浙江工業大學、河北工業大學等高校研究機構合作成立微通道連續流化學聯合實驗室,致力于推動連續流工藝在有機合成、精細化工、制藥行業、能源材料、食品飲料等領域的應用,合作實驗室可以為客戶的傳統間歇釜式工藝在連續流工藝上的轉變提供工藝驗證、連續流工藝開發工作,促進制藥及精細化工企業由傳統間歇工藝向綠色、安全、快速、經濟的連續工藝轉變。


公司與荷蘭Chemtrix B.V.在浙江臺州、江蘇南京合作組建了連續流微通道工業化應用技術中心(以下簡稱“工業化技術中心”),旨在打造集連續流微通道工藝開發、中試試驗、工業化驗證、技術交流于一體的綜合性連續流微通道應用技術服務中心,以為廣大生物醫藥企業、化工類企業提供專業、完善的智能化連續流工藝整套系統解決方案及一流的技術服務方案。


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